Découverte du déterminant testiculaire
Le début des années 1990 a été une avancée considérable dans notre compréhension du système XX/XY de détermination du sexe, avec l'identification du déterminant testiculaire chez l'homme et chez la souris [7 –9 ](
- Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, et al. Un gène de la région déterminant le sexe humain code une protéine présentant une homologie avec un motif de liaison à l'ADN conservé. Nature 1990 ; 346 : 240–4. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar])
. Comme anticipé, il s'agit d'un gène localisé sur le chromosome Y. Ce gène, appelé SRY ( sex-determining region Y ), fut identifié par l'analyse moléculaire des cas « d'inversion » de sexe, qui résulte d'une divergence entre le sexe génétique et le sexe anatomique (mâles XX et femelles XY). Ces travaux révèlent en effet des mutations de novo dans le cadre de lecture du gène SRY chez les individus de phénotype féminin malgré un caryotype XY, et la présence d'une région du chromosome Y contenant SRY chez la plupart des individus de phénotype masculin malgré un caryotype XX. La preuve que le gène Sry est suffisant pour initier le développement mâle fut apportée en 1991 par des expériences de transgénèse additive 2 de Sry chez des souris XX [10 ]. La découverte de SRY a renforcé l'idée que la différenciation femelle se produisait par défaut : si l'individu possède un gène SRY fonctionnel, il deviendra un mâle et, dans le cas contraire, une femelle, laissant supposer que l'existence d'un déterminant ovarien est inutile. Les chercheuses américaines Eva M. Eicher et Linda L. Washburn ( The Jackson Laboratory , Bar Harbor, États-Unis) avaient déjà proposé, en 1983, une explication différente de la détermination du sexe [11 ]. Selon ces auteurs, le déterminant testiculaire prédit sur le chromosome Y, nommé Tdy ( testis-determining locus on the Y chromosome ) – Sry n'avait pas encore été identifié – , actif l'expression d'un gène nécessaire au développement testiculaire, appelé alors Td-I , et identifié depuis comme étant le gène Sox9 ( SRY-box transcription factor 9 ) ( Figure 1 ). Le déterminant ovarien ( Od , ovary-determining gene ), localisé sur le chromosome X ou sur un autosome 3 , actif, quant à lui, l'expression d'un gène nommé Od-I , un gène tel que Foxl2 ( forkhead box L2 ), nécessaire au développement de l'ovaire. Cependant, la déficience des déterminants testiculaires Sry (ou Sox9 ) chez la souris XY peut conduire à l'obtention de femelles XY fertiles [12 ,13 ], Od devait également être exprimé dans le testicule pour permettre le développement d'ovaires lorsque Sry (ou Sox9 ) est déficiente. Pour garantir la différenciation des testicules, Tdy doit donc être actif avant Od . Selon cette hypothèse, si l'expression de Tdy/Sry est inhibée ou retardée, ou si l'expression de Od est activée avant celle de Tdy , la gonade bipotentielle pourra devenir un ovaire chez un individu de caryotype XY.
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